Adv. Synth. Catal:利用烯还原酶对映选择性地还原环丁烯酮
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- 分类:行业动态
- 发布时间:2024-11-04 14:26
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【概要描述】手性环丁烷酮作为小分子药物骨架,具有限制药物构象、增加药物刚性、改善药物代谢、增强药物的药理活性的作用。
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手性环丁烷酮作为小分子药物骨架,具有限制药物构象、增加药物刚性、改善药物代谢、增强药物的药理活性的作用。手性环丁烷酮的合成一般采用不对称加成法,而合成过程中所使用的金属催化剂很难控制产物的对映选择性,并且得到的环丁烷酮容易发生开环或产生副产物。本文的作者Janine Cossy及其团队以烯还原酶(Ene-Reductase,ERED)代替金属催化剂催化环丁烯酮,获得了具有光学活性的反式环丁烷酮。
(图1. 环丁烯酮的不对称还原)
本文先对酶库中的132个酶进行初筛,得到的烯还原酶E4454可以转化底物1a,但转化率较低,具体筛选条件如图2所示。
本文对酶筛选反应所用的条件进行优化,主要是优化了两个方向,一是优化了辅因子循环系统,用甲酸脱氢酶(FDH)/甲酸钠代替了葡萄糖脱氢酶GDH)/葡萄糖,使得反应体系不需要调节pH;二是添加了乙二胺四乙酸(EDTA),用于抑制副产物醇的产生。最佳反应条件如图3所示,转化率92%,ee值为85%。
(图3. 工艺优化后的反应式及条件)
③烯还原酶E4454还原环丁烯酮的机理推测
从反应后生成的产物为(2S,3R)反式环丁酮对映异构体,可以推测反应机理是底物以“翻转”的形式结合活性位点,从还原的黄素单核苷酸(FMNH2)中夺取氢,同时酪氨酸残基对形成烯醇化物进行质子化,从而获得反式环丁酮对映异构体(见图4)。
④烯还原酶E4454的应用
本文列举了10个烯还原酶E4454的应用案例,反应结果如图5所示,通过10个案例发现烯还原酶E4454的催化效果受C-2位和C-3位取代基的空间位阻的影响较大,具体表现如下:
(a)环丁烯酮C3位的芳基上不论是供电子基团还是吸电子基团,环丁烯酮都能被还原为反式环丁酮;
(图5. 烯还原酶E4454的应用案例)
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