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生物催化方法合成手性醇用于开发医药中间体和其他工艺的应用

  • 分类：行业动态
  • 发布时间：2024-12-25 13:52
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【概要描述】手性醇是一些止痛药tapentadol、异丙肾上腺素和新苯海拉明等手性药物的重要前体和中间体，常用生物催化的方法进行合成。与传统的化学催化方法相比，生物催化具有反应速率高、特异性强、反应条件温和、无毒环保等优点，可以避开复杂化合物的合成方法，也可以避免中间体不稳定或难以处理的问题。

生物催化方法合成手性醇用于开发医药中间体和其他工艺的应用

【概要描述】手性醇是一些止痛药tapentadol、异丙肾上腺素和新苯海拉明等手性药物的重要前体和中间体，常用生物催化的方法进行合成。与传统的化学催化方法相比，生物催化具有反应速率高、特异性强、反应条件温和、无毒环保等优点，可以避开复杂化合物的合成方法，也可以避免中间体不稳定或难以处理的问题。

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手性醇是一些止痛药tapentadol、异丙肾上腺素和新苯海拉明等手性药物的重要前体和中间体，常用生物催化的方法进行合成。与传统的化学催化方法相比，生物催化具有反应速率高、特异性强、反应条件温和、无毒环保等优点，可以避开复杂化合物的合成方法，也可以避免中间体不稳定或难以处理的问题。

随着越来越多生物催化剂的发现和基因工程等技术的成熟，生物催化在制药、化工等行业的应用范围正在迅速扩大。本文综述了生物催化剂来源、生物催化合成手性醇的方法、生物催化的工业应用，以及生物催化的未来前景与挑战。

1、生物催化剂的来源

生物催化剂分为多种类型：酶、微生物和合成催化剂。
①酶类生物催化剂有来源于各种生物的蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和纤维素酶等天然酶，有附着在固体载体上的固定化酶以及通过定向进化和合理设计等技术的工程化酶。
②微生物类生物催化剂有大肠杆菌、芽孢杆菌等细菌，有酵母、曲霉等真菌以及微藻。
③合成催化剂有金属、有机等化学催化剂以及酶与金属配合物或其他催化材料结合组成的混合催化剂。

2、生物催化法合成手性醇

用生物催化法合成手性醇，常用的酶有脂肪酶（Lipase）、酮还原酶（Ketoreductase）和细胞色素P450单加氧酶（Cytochrome P450 monooxygenases）。

2.1、利用脂肪酶催化合成手性醇

脂肪酶在一定条件下可催化外消旋化合物水解为具有手性的醇类（实例如图1）。

图1. 脂肪酶水解合成手性醇的实例

2.2、利用面包酵母催化合成手性醇
利用面包酵母（Baker’s Yeast）的酮还原酶可催化还原羰基化合物合成一系列手性醇（实例如图2）。

图2. Baker’s Yeast通过酮还原酶合成手性醇的实例

2.3、利用细胞色素P450单加氧酶羟基化合成手性醇

可用于催化区域和立体选择性羟基化反应的酶有：氧化酶、脱氢酶、单加氧酶、还原酶和氧化还原中性黄素依赖性酶。其中P450单加氧酶对特定羟基化产物具有优异的选择性（实例如图3）。

图3. P450单加氧酶羟基化作用合成手性醇的实例

2.4、辅助因子循环再生促进生物催化过程
辅助因子（非蛋白质化合物或金属离子）通过激活底物、稳定过渡态或转移电子、氢或其他官能团来参与化学反应，从而帮助酶发挥作用。在生物催化合成手性化合物的过程中，辅助因子的循环再生有助于维持反应的可持续性和高效率。

广泛应用的两种辅助因子再生策略是偶联酶和偶联底物技术。此外，利用基因工程技术，对微生物和细胞进行改造，促进自然辅因子再生过程，可以减少对外部辅助因子补充的依赖。

3、生物催化技术在工业上的应用

3.1、制药工业

生物催化在制药工业上的应用主要体现在药物开发方面：
①生物催化可用于创建手性化合物文库，以及合成天然产物类似物和衍生物；
②能够将外消旋混合物分离成单独的对映体，可帮助分离药物副产物，将某些代谢物转化为更容易分离的对映体，便于药物代谢分析和表征；
③可用于选择性地从手性醇或前体药物中释放药物，从而允许将药物输送到某些器官；
④用生物催化技术代替传统化学合成方法，缩短了反应路线，减少了有机试剂的使用，为绿色、环保、可持续的药物合成行业做出重要贡献。例如生物催化合成神经性止痛药普瑞巴林（Pregabalin），路线如图4。

图4. 普瑞巴林的生物催化合成路线

3.2、非制药工业

生物催化还广泛应用于制造乙醇或生物柴油等生物燃料、各种食品和香料、化妆品、洗涤剂。不仅如此，生物催化生产的手性醇可用于去除纺织材料中的污染物，生产可持续的包装材料及其他生物塑料产品，制造绿色染发剂等。因此，生物催化技术逐渐在现在及未来的可持续工业中发挥越来越重要的作用。

4、生物催化在实践中的挑战

生物催化有益于制药和其他行业的同时，在实践过程中却面临着以下问题：
①在代替大规模的传统工艺中，生物催化所使用的酶等生物催化剂的供应有限；
②生物催化剂的活性容易受到温度、pH值和其他工艺变量的影响；
③工业过程中可能会使用有机溶剂等的物质，而溶解这些物质可能需要特殊溶剂，如二甲亚砜、醇、醚等，这些溶剂会造成生物催化剂变性等不可逆的危害；
④由于酶的特异性，生物催化反应放大到工业水平很难保持一致的催化效率；

⑤生物催化过程需要反复试验平衡和优化各种变量，如反应条件、酶负荷、底物浓度和辅因子等。

5、生物催化的发展前景

社会的可持续发展依赖于生物催化技术的不断进步，在未来，生物催化技术的发展将呈现以下新态势：①新酶或新反应的不断发现增加了合成各类有机化学物质的机遇；②不断成熟的DNA测序、基因合成和高通量筛选等技术以及用于基因功能注释和蛋白质结构预测的生物信息学工具促进了酶的广泛应用；③生物催化与化学催化的技术融合促进了跨学科的合作与创新。

 
文章来源：https://doi.org/10.1016/j.enzmictec.2024.110483

 

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